Tendo em vista a história natural do câncer de mama, isto é, os fatores que levam à iniciação, promoção e progressão da doença, estabelece-se uma relação entre alguns hábitos adquiridos, mutações genéticas adquiridas ou hereditárias, influências ambientais e comportamentais com a evolução da malignidade, ou seja, fatores internos e externos x evolução do câncer.

 

Para se conhecer a verdadeira história natural de qualquer câncer, inclusive do mamário, seria necessário que, frente ao diagnóstico de uma neoplasia, médico e paciente em nada interferissem para que a doença fosse controlada. Somente assim, seria possível conhecer o modo como o câncer age e reage em cada organismo e se espalha, levando vários órgãos à falência e causando distúrbios eletrolíticos (desequilíbrio de íons, como cálcio, potássio e sódio, fundamentais para o funcionamento do organismo), tão comuns nas pacientes portadoras de metástases ósseas. Na impossibilidade de se avaliar a história natural do câncer, abandonando a paciente à própria sorte, os dados disponíveis referem-se a pacientes que descobriram o câncer de mama já num estágio bastante avançado, no qual as terapêuticas disponíveis surtem pouco ou nenhum efeito. Dessa maneira, é possível que se tenha uma idéia dos fatores que contribuem para o aparecimento e a evolução da doença maligna mamária: estudando cada caso separadamente, para depois agrupar casos semelhantes em grupos também com características parecidas, como: idade; paridade, uso de hormônios, história familiar, tipo histológico do carcinoma mamário, comprometimento axilar, comportamento biológico da doença, entre outros.

 

Os fatores de risco para o carcinoma mamário são vários e diz-se que se trata de uma doença multifatorial. Isto significa que não é possível encontrar apenas uma causa para a doença. Mesmo as mulheres que apresentam mutação do gene BRCA 1 não estarão fadadas a apresentar o câncer. Para isso, outros fatores têm que estar presentes e a doença poderá aparecer em algum momento em que houver um desequilíbrio entre seus fatores protetores (sistema imunológico, genes supressores, fatores ambientais e emocionais) e agressores (protooncogenes amplificados, mutações genética adquirida de genes supressores, ativação de receptores hormonais em células malignas hormônio-dependentes, entre outros).


 

Fatores de Risco Estabelecidos

 

Entende-se por fator de risco para o câncer de mama toda situação que eleva o “risco relativo” de um indivíduo de vir a apresentar este câncer, ao longo de sua vida. O risco relativo é a probabilidade de se desenvolver um carcinoma mamário, quando o indivíduo é exposto a determinado fator. Por exemplo, para saber se um determinado fator é capaz de elevar a chance de aparecimento de certa doença, é necessário comparar um grupo de pessoas expostas ao fator ‘x’ (este grupo é chamado de grupo de estudo) com um grupo semelhante ao primeiro, mas sem exposição ao fator ‘x’ (grupo controle). Se houver um número maior de casos da doença no grupo de estudo em relação ao grupo controle, então, o fator x’ é um fator de risco para o desenvolvimento dela. Este princípio é aplicado aos estudos clínicos randomizados duplo-cego – aqueles que determinam se um medicamento é eficaz na prevenção, controle ou tratamento de doenças, como é o caso do câncer de mama.

 

O principal e mais relevante fator de risco para o câncer de mama é pertencer ao sexo feminino. Como este fator é inerente ao indivíduo e decidido aleatoriamente no momento da fecundação, nem será discutido. Os fatores de risco reconhecidos, no caso do carcinoma mamário, são:

 

Idade: as mulheres acima dos 60 anos de idade são as mais comumente afetadas pelo carcinoma mamário. Em verdade, há alguns picos de incidência relacionados com determinadas faixas etárias. Desse modo, entre 40 e 50 anos de idade ocorre o primeiro pico e entre 51 e 60 anos, o segundo pico, sendo este mais importante. Atualmente, nota-se um aumento lento e progressivo do número de casos de câncer em mulheres jovens e este aumento inicia-se a partir dos 30 anos de idade. Para entender melhor, o gráfico abaixo mostra a incidência do câncer de mama por faixas etárias

 

Incidência do câncer de mama no Brasil, de acordo com
faixas etárias, nas mulheres*

                                               * INCA, 2007

 

Antecedente familiar: algumas famílias apresentam um número de parentes afetados pelo câncer de mama muito maior do que a população em geral. Muitas vezes, não é apenas o câncer de mama o único a acometer essas famílias. Nelas, nota-se um maior número de casos de câncer de ovário, próstata, tireóide, leucemias, osteossarcomas e outras doenças. Esses cânceres estão associados a síndromes hereditárias, nas quais há um cromossoma afetado. As síndromes mais conhecidas são: Síndrome de Li- Fraumeni (SLF), Síndrome de Li-Fraumeni-like (LFL), Síndrome de Predisposição Hereditária ao Câncer de Mama e Câncer Colo-retal (HBCC) e Síndrome de Cowden, além da mutação germinativa dos genes BRCA 1 e BRCA 2.

 

Na prática, oferece-se para mulheres com mais de um caso de câncer de mama ou ovário em parente de primeiro grau, apenas a pesquisa da mutação dos genes BRCA 1 e BRCA 2. A pesquisa das outras síndromes ainda é realizada apenas em Estudos Clínicos. Existe, também, certa controvérsia a respeito da realização do exame para pesquisa de mutação dos genes, pois caso a mulher tenha dois ou mais parentes de primeiro grau com câncer de mama diagnosticado na pré-menopausa, a chance de apresentar a mutação é elevada, o que não justificaria a realização do exame (devido ao alto custo), a não ser para convencer a mulher a se submeter a uma vigilância maior das mamas ou à mastectomia profilática, procedimentos que deverão ser oferecidos a ela, independente da mutação confirmada. Por outro lado, mulheres que não têm nenhum parente afetado podem ter a mutação, mas não seriam candidatas à realização do exame. Portanto, a realização, ou não, da pesquisa da mutação dos genes BRCA 1 e BRCA 2 deve ser discutida caso a caso, levando-se em consideração a vontade da paciente e a disponibilidade do recurso para tal.

 

Menarca precoce: alguns estudos estabeleceram que as meninas que têm sua primeira menstruação antes dos 12 anos de idade e, principalmente, entre 9 e 10 anos, têm um risco relativo aumentado para o câncer de mama. Isto se deve à ação hormonal em lóbulos ainda indiferenciados e suscetíveis a alterações genéticas, como explicado anteriormente.

 

Menopausa tardia: mulheres que apresentam menopausa (ou idade da última menstruação) superior a 55 anos têm o dobro de chance de vir a ter câncer de mama, quando comparadas com as mulheres que tiveram sua última menstruação antes dos 50 anos de idade. Isto se deve ao longo período de exposição das mamas aos efeitos dos hormônios femininos: estrógeno e progesterona.

 

Nuliparidade e Primeira gestação tardia: a nuliparidade e a idade da primeira gestação (acima de 30 anos) tornam a mulher suscetível à ação de agentes carcinogenéticos, uma vez que possuem uma quantidade muito maior de lóbulos do tipo I (LINK), aqueles que têm um maior número de células indiferenciadas e, portanto, passíveis de sofrer danos que evoluirão para erros genéticos.

 

Lesões de alto risco das mamas: as hiperplasias, as neoplasias lobulares in situ e o carcinoma ductal in situ são lesões que elevam de duas a dez vezes o risco de uma mulher desenvolver um câncer de mama.

 

Outros: irradiação prévia da mama; consumo excessivo de álcool; terapia de reposição hormonal feita sem o controle adequado por período de tempo superior a 10 anos. A tabela abaixo resume os principais fatores de risco e a relação com o carcinoma da mama.

 

Fatores de risco x Risco relativo*

 

Fator de Risco

Risco Relativo

Idade > 50 anos

6,5

Câncer de mama em parente de 1º grau

1,4 – 13,6

Menarca antes dos 12 anos

1,2 – 1,5

Menopausa após os 55 anos

1,5 – 2,0

Primiparidade com mais de 30 anos

1,3 – 2,2

     * Ministério da Saúde, 2004

 

 

Fatores de Risco Controversos

 

Os fatores de risco ditos controversos são aqueles que parecem ter uma associação positiva com o câncer de mama, estão presentes em várias portadoras da doença, mas sozinhos, não parecem ser capazes de determinar a elevação do risco relativo para a doença.

 

São eles: uso de contraceptivos hormonais; uso de terapia de reposição hormonal por período superior a 10 anos; dieta rica em gordura, embora a relação peso/altura ou o índice de massa corporal (IMC) elevado e acima do normal tenha relação positiva com o câncer de mama, principalmente após a menopausa; uso de próteses de silicone que poderiam dificultar o diagnóstico precoce de lesões malignas iniciais – fator muito controverso que não se aplica às próteses inseridas atrás dos músculos peitorais; tabagismo e doença funcional benigna da mama (AFBM).

 

 

Cálculo do Risco Relativo

 

Para se calcular o risco relativo para desenvolvimento de câncer de mama, vários autores propuseram fórmulas, sendo as mais conhecidas: modelos de GAIL e CLAUS. O mais importante é entender o que é o risco relativo.

 

No Brasil, de cada 10 mulheres que têm o privilégio de viver até os 80 anos de idade, uma apresentará câncer de mama. Este é o risco relativo estabelecido da mulher brasileira para o câncer de mama. Esta relação de uma em cada dez pode variar nas diversas regiões do país, sendo que ela cai de uma em cada oito nas regiões Sul e Sudeste do Brasil. Os motivos são vários e o acesso maior aos métodos de diagnóstico pode explicar parte desse aumento.

 

As diversas variáveis discutidas acima, quando somadas, conferem à mulher um risco baixo, moderado ou alto de vir a ter um câncer de mama na vida. Aqui, destaca-se que, algumas vezes, mulheres sem nenhum fator de risco, isto é, com risco relativo baixo, podem ter câncer de mama e mulheres que têm risco elevado podem chegar a nunca experimentar a doença. Quanto mais se aprofundam os estudos nos fatores de risco, menor a margem de erro, mas ainda é fato que mais da metade das mulheres com câncer de mama não apresentam nenhum fator de risco estabelecido ou conhecido.

 

Risco elevado (maior que 4 vezes o da população geral):

  • Mãe ou irmã com câncer de mama na pré-menopausa.
  • Antecedentes de hiperplasia epitelial atípica, neoplasia lobular in situ e carcinoma ductal in situ.
  • Suscetibilidade genética comprovada (mutação de BRCA 1 e BRCA 2).

Risco moderado (risco relativo entre 3 e uma vez e meia maior do que o da população geral):

  • Mãe ou irmã com câncer de mama na pós-menopausa.
  • Nuliparidade.
  • Antecedentes de hiperplasia epitelial sem atipia ou metaplasia apócrina.

Risco baixo (risco relativo maior que 1,0 e menor ou igual a 1,5 vezes o da população geral):

  • Menarca precoce.
  • Menopausa tardia.
  • Primeira gestação a termo após os 30 anos de idade.
  • Sobrepeso e obesidade, principalmente após a menopausa.
  • Dieta rica em gordura.
  • Sedentarismo.
  • Terapia de reposição hormonal por mais de 5 anos.
  • Alcoolismo.

É bom ressaltar que os fatores de risco se somam e o alcoolismo somado à nuliparidade e à reposição hormonal podem aumentar sobremaneira o risco de desenvolvimento do câncer de mama. De qualquer forma, em algumas regiões do Brasil, como Sul e Sudeste, é difícil encontrar uma mulher acima de 50 anos sem algum deles.

 

Na tabela abaixo, há uma descrição das possíveis lesões encontradas nas mamas – benignas ou não – e a influência de cada uma no aumento do risco relativo para o câncer de mama.

 

Risco relativo de desenvolver câncer mamário a partir de lesões encontradas em biópsias de tecido das mamas* 
 

Risco relativo de desenvolver carcinoma invasivo de mama associado a lesões benignas detectadas em biópsias

Sem risco

Adenose que não seja esclerosante

Ectasia ductal

Fibroadenoma sem aspectos complexos

Fibrose

Mastite

Hiperplasia sem atipia

Cistos macro ou microscópicos

Metaplasia apócrina simples sem hiperplasia ou adenose associada

Metaplasia escamosa

Discreto aumento de risco (1,5 – 2,0 vezes)

Fibroadenoma complexo

Hiperplasia sem atipia moderada ou florida

Adenose esclerosante

Papiloma solitário sem hiperplasia atípica

Moderado aumento do risco (4,0 – 5,0 vezes)

Hiperplasia ductal atípica

Hiperplasia lobular atípica

     * Ministério da Saúde, 2004

 

É bom ressaltar que os fatores de risco se somam e o alcoolismo somado à nuliparidade e à reposição hormonal pode aumentar sobremaneira o risco de desenvolvimento do câncer de mama. De qualquer forma, em algumas regiões do Brasil, como Sul e Sudeste, é difícil encontrar uma mulher acima de 50 anos sem algum deles.

 

Dra. Cynthia Netto de Barros

Ginecologista, Obstetra e Mastologista. Onco-Cirurgiã da Maternidade e Hospital Octaviano Neves, de Belo Horizonte/MG. Médica Membro da World Health Organizations, Genebra/Suíça.


Referências Bibliográficas:
  • Barlow WE, White E, Ballard-Barbash R, Vacek P, Titus-Ernstoff L, Carney PA, Tice JA, Buist, DSM, Geller BM, Rosenberg R, Yankaskas BC, Kerlikowske K. Prospective Breast Cancer Risk Prediction Model for Women Undergoing Screening Mammography. Journal of the National Cancer Institute September 6, 2006; 17:Vol. 98.
  • Chen J, Pee D, Ayyagari R, Graubard B, Schairer C, Byrne C, Benichou J, Gail, MH. Projecting Absolute Invasive Breast Cancer Risk in White Women With Model That Includes Mammographic Density. Journal of the National Cancer Institute September 6, 2006; 17:Vol. 98.